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近日，艾伯維宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）建議批準(zhǔn)Atogepant用于每月有4天及以上偏頭痛發(fā)作的成人偏頭痛患者的預(yù)防性治療。

圖源：艾伯維官網(wǎng)信息

根據(jù)公開數(shù)據(jù)，在全球十幾億的偏頭痛患者中，歐洲患者占比近11.4%，目前歐洲尚未有CGRP受體拮抗劑上市。如果艾伯維此次成功叩開EMA大門，Atogepant將成為歐盟首個(gè)用于偏頭痛的每日口服一次CGRP受體拮抗劑。

艾伯維此次EMA之行是基于一項(xiàng)III期ADVANCE和PROGRESS研究的數(shù)據(jù)支持，這兩項(xiàng)研究分別評(píng)估了Atogepant在發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者中的安全性、有效性和耐受性。

其中，ADVANCE臨床研究共招募910例患者，這些患者每月偏頭痛發(fā)作4-14天，被隨機(jī)分至4個(gè)治療組，每天服用10mg、30mg、60mg的Atogepant或安慰劑。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，所有劑量組均達(dá)到了主要終點(diǎn)，每月平均偏頭痛天數(shù)分別減少了3.69/3.86/4.2天。此外，劑量從低到高分別有55.6%/58.7%/60.8%的患者實(shí)現(xiàn)了每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%以上，而該數(shù)據(jù)在安慰組中只占29.0%（p≤0.0001）。

PROGRESS研究招募患者包括確診為慢性偏頭痛至少一年的患者以及在隨機(jī)分組前28天內(nèi)頭痛天數(shù)≥15天的患者，其中偏頭痛天數(shù)為8天。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是評(píng)估在12周治療期間，兩種劑量60mg（每天1次）和30mg（每天兩次）的平均月偏頭痛發(fā)作天數(shù)較基線的變化。結(jié)果顯示，其主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

在這兩項(xiàng)III期PROGRESS和III期ADVANCE研究中，所有劑量的耐受性都很好，總體安全性與以往預(yù)防發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛人群的研究結(jié)果一致。最常見的不良事件是便秘和惡心。

我們知道，艾伯維的Atogepant早在2021年9月已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防性偏頭痛的治療，是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)專門為預(yù)防性治療發(fā)作性偏頭痛（EM）而開發(fā)的口服CGRP受體拮抗劑，根據(jù)艾伯維財(cái)報(bào)，Atogepant2022全球銷售額0.52億美元，已經(jīng)開始在市場(chǎng)嶄露頭角。

值得注意的是，在Atogepant之前，2019年12月艾伯維的Ubrelvy獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)口服的治療急性偏頭痛的藥物，根據(jù)財(cái)報(bào)，Ubrelvy全球銷售6.8億美元，同比增長(zhǎng)23.3%。

手握兩款口服偏頭痛藥物的艾伯維，當(dāng)之無愧是當(dāng)下CGRP受體拮抗劑領(lǐng)域的后起之秀。面對(duì)輝瑞等對(duì)手的窮追猛趕，艾伯維也不得不拓展新藥版圖，此次選擇Atogepant作為進(jìn)軍歐盟偏頭痛市場(chǎng)的“第一軍”，可見艾伯維對(duì)Atogepant也是寄予厚望。

根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，2020年，偏頭痛的七個(gè)主要市場(chǎng)（美國(guó)，法國(guó)，德國(guó)，意大利，西班牙，英國(guó)和日本）大約合計(jì)為60億美元，在患者治療意識(shí)不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動(dòng)下，2024年該領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模可超110億美元。

2017-2024 全球偏頭痛藥物市場(chǎng)規(guī)模

圖源：國(guó)盛證券研究所

目前偏頭痛的治療包括發(fā)作期緩解急性癥狀和預(yù)防治療兩部分。在發(fā)作期常用的治療手段包括用于輕度發(fā)作的止痛藥或非甾體抗炎藥，以及用于中度或重度發(fā)作的 曲普坦類或5HT1B/1D受體激動(dòng)劑；預(yù)防治療包括非藥物治療和β腎上腺素能受體阻滯劑、CGRP受體拮抗劑、抗癲癇或抗抑郁藥物等。

曲普坦類藥物常被作為一線治療偏頭痛的首要選擇，已經(jīng)縱橫偏頭痛藥物市場(chǎng)幾十年，1970-2018年間，F(xiàn)DA獲批的藥物主要以5-羥色胺系統(tǒng)及其受體5-HT1D/1B靶點(diǎn)為主。

但是自20世紀(jì)80年代，三叉神經(jīng)中CGRP的釋放成為被普遍接受的偏頭痛成因，阻斷CGRP信號(hào)傳導(dǎo)以預(yù)防和中止疼痛性偏頭痛發(fā)作的有效性逐漸得到驗(yàn)證。近年來，由CGRP/CGRPR靶向偏頭痛新藥強(qiáng)勢(shì)崛起，CGRP抑制劑已經(jīng)逐漸替代曲坦類藥物成為治療偏頭痛的新生主力，據(jù)悉，2018-2020年間批準(zhǔn)的4款偏頭痛治療藥物中，3款靶向CGRP，1款靶向5-HT1F受體。

靶向 CGRP 用于偏頭痛治療藥物開發(fā)關(guān)鍵事件時(shí)間表

圖源：國(guó)盛證券研究所

當(dāng)下，各大藥企對(duì)CGRP靶點(diǎn)藥物的研發(fā)火熱高漲，研發(fā)方向主要分為兩大類： 一類是單克隆抗體，靶向CGRP或CGRP受體，主要用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，起效相對(duì)較慢，肝腎損傷小，作用時(shí)間長(zhǎng)；另一類是小分子抑制劑，靶向CGRP受體以阻斷CGRP結(jié)合，起效迅速，能夠用于偏頭痛的預(yù)防和緩解。

自2018年5月，全球首款CGRP的偏頭痛藥物Aimovig獲批用于預(yù)防性偏頭痛，當(dāng)前在全球范圍內(nèi)已有 8 款靶向CGRP受體拮抗劑獲批上市，包括4款單克隆抗體（諾華/安進(jìn)的Aimovig、Teva的Ajovy 、禮來的Emgality 、Lundbeck的Vyepti ）和4款小分子抑制劑（輝瑞的Nurtec和Zavzpret 、艾伯維的Ubrelvy和Atogepant ）。

全球CGRP受體拮抗劑獲批情況

圖源：華創(chuàng)證券研究院

根據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，CGRP/CGRPR藥物，預(yù)計(jì)2027年超過65億美元的銷售額，未來極具市場(chǎng)“錢景”。

從市場(chǎng)銷售來看，當(dāng)前艾伯維的Ubrelvy、禮來的Emgality、安進(jìn)/諾華的Aimovig以及輝瑞的Nurtec四家占據(jù)主要市場(chǎng)份額，市場(chǎng)占比超70%。根據(jù)各企業(yè)財(cái)報(bào)，Emgality2022年銷售6.51億美元，Ubrelvy的2022年銷售額為6.8億美元，Aimovig的2022銷售額4.14億美元，輝瑞的Nurtec并未具體披露2022銷售情況，但是其2021年5.26億美元，可見各家的主力產(chǎn)品勢(shì)均力敵。

從用藥形式上看，目前上市的CGRP受體拮抗劑的用藥形式已經(jīng)多樣化，從最初的只能皮下注冊(cè)，發(fā)展到如今的鼻用噴霧，藥企們?cè)谛滤幍牟季稚洗_實(shí)是煞費(fèi)苦心。

輝瑞和艾伯維均手握兩款CGRP受體拮抗劑，目前艾伯維主打偏頭痛口服新藥，而輝瑞則在CGRP受體拮抗劑用藥方式上有更多的探索，在2023年3月剛獲批的Zavegepant就是全球首款偏頭痛鼻噴劑。

此外，輝瑞的Nurtec是目前首個(gè)且唯一一個(gè)具有快速溶解口腔崩解片劑型CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時(shí)用于治療和預(yù)防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。2021年11月10日，輝瑞與Biohaven公司達(dá)成協(xié)議，獲得美國(guó)境外Nurtec和Zavegepant商業(yè)化權(quán)益，總交易金額高達(dá)12.4億美元，其中首付款5億美元，包括1.5億美元現(xiàn)金和3.5億美元以25%的市場(chǎng)溢價(jià)購(gòu)買Biohaven股權(quán)，以及里程碑付款7.4億美元。

近兩年，輝瑞重金押注偏頭痛藥物領(lǐng)域，可見CGRP受體拮抗劑“很吃香”，未來輝瑞也必將是艾伯維片在該領(lǐng)域的重磅競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球約13億偏頭痛患者中，中國(guó)是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國(guó)家，已經(jīng)超過1.32億。與CGRP受體拮抗劑全球市場(chǎng)的高速擴(kuò)增相比，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚在萌芽前期，當(dāng)前國(guó)沒并沒有CGRP靶向藥物獲批上市。

在國(guó)內(nèi)CGRP賽道，入局企業(yè)并不多，國(guó)內(nèi)僅君實(shí)生物和博安生物兩家布局。

2023年3月17日，君實(shí)生物宣布其在研的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）單抗JS010臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于預(yù)防成人偏頭痛，成為國(guó)產(chǎn)首款進(jìn)入臨床階段的CGRP靶向藥物。

值得注意的是，JS010于2022年12月30日剛剛申報(bào)臨床，臨床前研究結(jié)果表明，JS010能以高親和力結(jié)合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能夠有效結(jié)合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防偏頭痛的作用。此外，動(dòng)物對(duì)JS010的耐受性良好，研究期間所有動(dòng)物未見顯著異常。

此外，中國(guó)龐大的患者群吸引著跨國(guó)藥企加快CGRP受體拮抗劑在國(guó)內(nèi)上市步伐，其中，Aimovig（諾華/安進(jìn)）、Emgality（禮來）和Nurtec（輝瑞）三款產(chǎn)品已分別于2022年4月、2022年7月和2022年9月先后在中國(guó)申報(bào)上市，目前進(jìn)入審批階段。

國(guó)內(nèi)CGRP受體拮抗劑虛位以待，未來很有可能在安進(jìn)、禮來和輝瑞間展開角逐，至于國(guó)產(chǎn)CGRP受體拮抗劑更是任重而道遠(yuǎn)。

當(dāng)安進(jìn)、禮來和輝瑞等爭(zhēng)相進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)候，艾伯維另辟蹊徑，拓展歐洲市場(chǎng)，也不失為明智的選擇。

參考資料：

1、《禮來偏頭痛單抗藥物頭對(duì)頭輝瑞小分子未達(dá)優(yōu)效終點(diǎn)》華創(chuàng)證券，2023年6月26日

2、《艾伯維偏頭痛新藥有望近期在歐盟上市》醫(yī)藥魔方，2023年6月24日